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新藥再現威力,ASCO震撼報道不可成藥靶點KRAS靶向藥AMG510

http://www.ryhwoi.live   2019-06-12 12:08 來源:CPhI制藥在線 作者:葉楓紅

在今年ASCO年會上,安進公司公布了小分子KRAS G12C不可逆抑制劑AMG510的Ⅰ期臨床結果,實現了歷史性的突破!

       ASCO

       在人類癌癥中,KRAS突變非常普遍,占30%左右,是最常見的腫瘤驅動基因之一,在肺癌、結腸癌和胰 腺癌中高發。然而,由于KRAS突變蛋白缺乏藥物結合的口袋,成藥困難。

       在今年ASCO年會上,安進公司公布了小分子KRAS G12C不可逆抑制劑AMG510的Ⅰ期臨床結果,實現了歷史性的突破!

       不可成藥靶點RAS

       RAS基因作為第一個被確認的人類癌癥元兇,首先在膀胱癌中發現突變,已經四十年了,其復雜性被科學界熟知。哺乳動物的RAS基因家族有三個成員,分別是HRAS、KRAS、NRAS。其中KRAS在腫瘤信號轉導中,發揮重要作用,比如,KRAS基因突變狀態,與非小細胞肺癌對吉非替尼、厄羅替尼等靶向治療藥物的原發性耐藥有關,直腸癌患者中KRAS的突變,對西妥昔單抗等藥物的耐藥性有關。

       早在2011年的NCCN指南中就寫道,KRAS基因突變是EGFR-TKIs療效的預測指標,腫瘤患者在接受EGFR靶向藥物治療前,必須進行KRAS基因突變檢測,以幫助決策。

       雖然KRAS如此重要,但是針對KRAS基因突變的小分子靶向藥物的研發卻困難重重。

       為什么KRAS蛋白這么難搞定?

       原因在于KRAS蛋白是一種無特征、近乎球形的結構,無明顯結合位點,很難合成一種能靶向結合并抑制其活性的化合物。長期以來無法攻克,KRAS已成為腫瘤藥研發領域"不可成藥"靶標的代名詞。

       搞不定 KARS基因突變,就從它的左右相關基因入手!

       KRAS有一種特殊變異叫G12C變異,因為甘氨酸突變成半胱氨酸所以可以用不可逆抑制劑調控,所以機會大增。安進篩選了六百多個丙烯酰胺,找到可與C12反應的先導物,經過優化得到AMG510。

       臨床試驗數據

       該研究納入了KRASG12C突變經治的晚期實體瘤患者,用AMG510治療(180mg/360mg/720mg/960mg)。最后有29例患者可評估療效,包括10例NSCLC(非小細胞肺癌)及19例CRC(結直腸癌)。這些患者既往都接受過≥2線的治療方案。

       結果顯示,總體人群的ORR(客觀有效率)為17.24%,DCR(疾病控制率)為79.31%,并且療效持續長久。

       AMG510耐受性非常好,主要不良反應為食欲下降、腹瀉、乏力、頭痛、咳嗽、潮熱和惡心,沒有發現劑量限制毒性和與藥物有關的4級以上不良反應。

       重點是,在10例NSCLC患者中,ORR創下史上新高,達到50%,而DCR更是滿分100%!對于無藥可用的KRAS突變NSCLC患者,AMG510即將帶來救贖。

       RAS基因具有作為人類癌癥中鑒定的第一個突變基因的獨特榮譽,開創了分子靶向抗癌藥物發現的新時代。同時,RAS突變也是所有致癌基因突變比例的,高達25%。

       然而,隨著對RAS的生物功能復雜性的更多認識,直接靶向RAS的努力并沒有及時轉化成回報。KRAS G12C的突變給不可逆共價小分子的藥物設計打開了一扇窗口。AMG 510于2018年8月27日正式開始臨床試驗,是第一個進入臨床的直接靶向KRAS的小分子抑制劑。AMG510打開了歷史性的缺口,讓我們看到了希望。

       參考來源:

       1. Progress in targeting RAS with small molecule drugs. McCormick F. Biochem J. 2019 Jan 31;476(2):365-374. doi: 10.1042/BCJ20170441.

       2. Targeting RAS membrane association: Back to the future for anti-RAS drug discovery? Cox AD., Der CJ., Philips MR. Clin. Cancer Res. 2015, 21, 1819-1827.       

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